Diabetická noha

Diabetes mellitus je závažná metabolická choroba so vysokým výskytom vo všetkých vekových skupinách.

Prevalencia diabetes mellitus stúpa, v Slovenskej republike sa za posledných 30 rokov takmer strojnásobila. Celkovo patríme v Európe ku krajinám s najvyšším výskytom tejto choroby ^{1, 23}.

Diabetes sa stal významným problémom verejného zdravia 21. storočia. Vo svetle narastajúcej incidencie diabetu a predlžovania života diabetikov sa hlavnou hrozbou stávajú chronické komplikácie. Práve preto jedným z hlavných a najdôležitejších cieľov liečby diabetu je prevencia vzniku a progresie vaskulárnych a neuropatických komplikácií.

Diabetická noha a jej komplikácie, vrátane diabetických vredov patria medzi časté komplikácie pokročilého diabetu. Diabetická noha je podľa WHO definovaná ako infekcia, ulcerácia a/alebo deštrukcia tkanív nohy v dôsledku neuropatie a/alebo ischémie.

V priebehu života sa asi 15% diabetikov stretne s defektmi na nohe, pričom vznik vredu predstavuje náchylnosť k infekcii a k riziku deštrukcie tkanív. U viac ako polovice pacientov, u ktorých sa vyvinul jeden vred, sa následne rozvinie ďalší vred, z väčšiny ktorých sa stanú chronické nehojace sa vredy. Napriek pokrokom v diagnostike a liečbe diabetických komplikácií je liečba chronických vredov náročná, nie vždy úspešná a viac ako jedna tretina vedie k potrebe amputácie postihnutých končatín ^{4, 23}.

Liečba diabetickej nohy

Súčasné liečebné protokoly odporúčajú štandardnú multidisciplinárnu liečbu diabetických vredov nohy zahrňajúcu

odľahčovanie nohy, obmedzenie pohybu
chirurgické vyčistenie rany
obnovenie prekrvenia, revaskularizácia angioplasticky (napr. stentom) prípadne bypassom²³.

Nové metódy sa často využívajú ako posledná pomoc (ako alternatíva k amputácii).

Larválna terapia

V prípadoch pokročilých diabetických vredov sa v praxi využíva larválna terapia (biologický debridement). Tento lokálny chirurgický debridement využíva larvy špeciálneho druhu muchy Lucilia sericata (Bručivka zelená). Sterilita lariev je zabezpečovaná dezinfekciou muších vajíčok a pestovaním pestovaním a transportom lariev ¹⁴.

Princípy terapie

Larvy Bzučivky zelenej nie sú schopné rozkladať živé bunky, preto presne kopírujú hranice živého a mŕtveho tkaniva. Produkujú molekuly, ktoré sú základom proteolytickej, antimikrobiálnej a rast podporujúcej aktivity larválnej terapie. Vylučovaná zmes tráviacich molekúl je komplexná a synergická. Fyzické pohyby samotných červov tiež prispievajú k debridementu, rozrušeniu nekrotického tkaniva a pomáhajú enzýmom získať prístup k hlbšiemu tkanivu. Predpokladá sa účinnosť larválnej terapie aj v liečbe neuropatických vredov¹⁴.

Kmeňové bunky

Liečba diabetickej nohy kmeňovými bunkami je jednou zo sľubných potenciálnych metód ⁸.

Princípy terapie

Kmeňové bunky sú schopné ovplyvniť abnormálne zmenené mechanizmy hojenia a porušenú signalizáciu buniek v diabetických ranách a podporovať hojenie. Liečba je založená na mezenchymálnych kmeňových bunkách a na predpoklade, že tieto bunky produkujú modulátory, ktoré ovplyvňujú tak zápalovú reakciu, ako aj rastové faktory pre regeneráciu tkanív. Mechanizmus účinku týchto buniek spočíva v tom, že priamo tlmia zápalové reakcie znížením sekrécie prozápalových a zvýšením produkcie protizápalových cytokínov. Mezenchymálne kmeňové bunky vylučujú niekoľko rastových faktorov a podporujú tým proliferáciu fibroblastov v rane, angiogenézu a ukladania kolagénu ^{9, 10}. V súčasnosti sa uznáva aj ich antimikrobiálna aktivita ¹¹.

Podľa databázy klinických skúšok spravovanej americkým národným inštitútom zdravia (clinicaltrials.gov) odštartovalo, prebieha alebo prebehlo viacero klinických štúdií aplikácie kmeňových buniek u pacientov s diabetes mellitus, z toho 31 štúdií sa týka priamo diabetickej nohy. Podľa metaanalýzy 6 klinických štúdií Guo et al. ¹³ konštatujú, že aplikácia kmeňových buniek signifikantne zlepšila proces hojenia a to aj pri léziách väčších ako 5 cm2 a aj vo vekovej skupine nad 70 rokov. Analýza ale poukázala na viaceré limitácie, doposiaľ ani nebol vytvorený vhodný jednotný protokol odporúčanej liečby.

Fágová terapia

Vznik diabetickej nohy je sprevádzaný významnými zmenami mikrobiómu v okolí postihnutého miesta. Chronické vredy sú charakteristické vzostupom bakteriálnej diverzity vrátane vyššieho podielu anaeróbnych baktérií. Práve mikrobiálna kontaminácia často predlžuje reparáciu vyžaduje opakovanú antibiotickú liečbu, sprevádzanú vznikom rezistencie. Pochopenie zmien mikrobiómu v progresii diabetického vredu a jeho ovplyvnenie predstavuje preto perspektívnu oblasť výskumu nových terapeutických metód ¹⁶.

Bakteriofágy sú vírusy baktérií a vďaka rozvoju biotechnológií sa stávajú možnou alternatívou k antibiotikám v ére narastajúcich prípadov úmrtia v dôsledku nozokomiálnych infekcií17, ba až „pan-drug“ resp. všeliekových infekcií 18. Využite bakterifágov pri liečbe bakteriálnych infekcií sa označuje ako fágová terapia. Predovšetkým v eliminácii bakteriálnych patogénov v potravinárskom priemysle bola preukázaná ich účinnosť ¹⁹. Avšak zdokumentované sú aj aplikácie tzv. fágových koktejlov u ľúdí pri liečbe kožných infekcií so sľubnými výsledkami ²⁰. Fágová terapia môže predstavovať zaujímavý podporný mechanizmus pri liečbe diabetickej nohy v budúcnosti.

Hľadanie nových, viac efektívnych metód terapie chronických vredov je pred dôležitou úlohou súčasného výskumu. Aj na Slovensku v súčasnosti prebieha výskum nových možností liečby podporených projektom APVV-17-0526 „Využitie mezenchymálnych kmeňových buniek v kombinácii s ďalšími podpornými biologickými postupmi v liečbe chronického diabetického vredu“. Hlavným cieľom je overiť možnosti použitia kmeňových buniek v liečbe chronického diabetického vredu v kombinácii s ďalšími liečebnými postupmi s ohľadom na rôzny stupeň poškodenia. Veríme, že práve kombinácia rôznych foriem biologickej liečby zasahujúcich na rôznej úrovni procesov hojenia môže ešte prispieť k zvýšeniu efektivity biologickej liečby.

Literatúra

European health for all database (HFA-DB). 2016, WHO Regional Office for Europe: Copenhagen, Denmark.
Heydari, I., Radi, V., Razmjou, S., et al., Chronic complications of diabetes mellitus in newly diagnosed patients. International Journal of Diabetes Mellitus, 2010. 2(1): p. 61-3.
Gupta, A., Gupta, A.K., and Singh, T.P., Occurrence of complications in newly diagnosed type 2 diabetes patients: a hospital based study. J Indian Med Assoc, 2013. 111(4): p. 245-7.
Margolis, D.J., Allen-Taylor, L., Hoffstad, O., et al., Diabetic Neuropathic Foot Ulcers. The association of wound size, wound duration, and wound grade on healing, 2002. 25(10): p. 1835-9.
Alexiadou, K. and Doupis, J., Management of diabetic foot ulcers. Diabetes Ther, 2012. 3(1): p. 4.
Yazdanpanah, L., Nasiri, M., and Adarvishi, S., Literature review on the management of diabetic foot ulcer. World J Diabetes, 2015. 6(1): p. 37-53.
Bolton, L.L., Quality Randomized Clinical Trials of Topical Diabetic Foot Ulcer Healing Agents. Adv Wound Care (New Rochelle), 2016. 5(3): p. 137-47.
Blumberg, S.N., Berger, A., Hwang, L., et al., The role of stem cells in the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Res Clin Pract, 2012. 96(1): p. 1-9.
Wu, Q., Chen, B., and Liang, Z., Mesenchymal Stem Cells as a Prospective Therapy for the Diabetic Foot. Stem Cells Int, 2016. 2016: p. 4612167.
Leyla Turker, S. and Isil, A., Challenge of Mesenchymal Stem Cells Against Diabetic Foot Ulcer. Current Stem Cell Research & Therapy, 2015. 10(6): p. 530-4.
Alcayaga-Miranda, F., Cuenca, J., and Khoury, M., Antimicrobial Activity of Mesenchymal Stem Cells: Current Status and New Perspectives of Antimicrobial Peptide-Based Therapies. Front Immunol, 2017. 8: p. 339.
Weiss, M.L. and Troyer, D.L., Stem cells in the umbilical cord. Stem Cell Rev, 2006. 2(2): p. 155-62.
Guo, J., Dardik, A., Fang, K., et al., Meta-analysis on the treatment of diabetic foot ulcers with autologous stem cells. Stem Cell Res Ther, 2017. 8(1): p. 228.
Sun, X., Jiang, K., Chen, J., et al., A systematic review of maggot debridement therapy for chronically infected wounds and ulcers. Int J Infect Dis, 2014. 25: p. 32-7.
Dumville, J.C., Worthy, G., Bland, J.M., et al., Larval therapy for leg ulcers (VenUS II): randomised controlled trial. BMJ, 2009. 338: p. b773.
Gardner, S.E., Hillis, S.L., Heilmann, K., et al., The neuropathic diabetic foot ulcer microbiome is associated with clinical factors. Diabetes, 2013. 62(3): p. 923-30.
Leverentz, B., Conway, W.S., Camp, M.J., et al., Biocontrol of Listeria monocytogenes on fresh-cut produce by treatment with lytic bacteriophages and a bacteriocin. Appl Environ Microbiol, 2003. 69(8): p. 4519-26.
McGann, P., Snesrud, E., Maybank, R., et al., Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First Report of mcr-1 in the United States. Antimicrob Agents Chemother, 2016. 60(7): p. 4420-1.
Otawa, K., Hirakata, Y., Kaku, M., et al., Bacteriophage control of vancomycin-resistant enterococci in cattle compost. J Appl Microbiol, 2012. 113(3): p. 499-507.
Villarroel, J., Larsen, M.V., Kilstrup, M., et al., Metagenomic Analysis of Therapeutic PYO Phage Cocktails from 1997 to 2014. Viruses, 2017. 9(11).
Nīmes, C.H.U.d. and Pharma, P., Standard Treatment Associated With Phage Therapy Versus Placebo for Diabetic Foot Ulcers Infected by S. Aureus. 2018.
Quan, S.Y., Lazarus, G.S., Kohli, A.R., et al., Digital imaging of wounds: are measurements reproducible among observers? Int J Low Extrem Wounds, 2007. 6(4): p. 245-8.
Lang, J., Experimental therapy with stem cells is promissing in the treatment of chronic diabetic ulcer – a case study newsLab 2019. 2 : p. 77-79 (https://www.newslab.sk/en/experimentalna-terapia-kmenovymi-bunkami-je-perspektivna-v-liecbe-chronickeho-diabetickeho-vredu-pripadova-studia/)